3. Системы зашиты мозга
Повреждение и репарация ДНК в нейронах.
Региональная вариабельность деструкции ДНК в возрастном мозге
В 1967 году была предложена теория старения, которая рассматривала в качестве исходной причины повреждения внутриклеточной ДНК.
Накопление деструктивных изменений, то есть изменение трёхмерной структуры молекулы, ведут к прогрессирующей дисфункции систем, связанных с синтезом новых белков.
Повреждение ДНК
приводит к множественному расстройству сопряженных процессов
нарушению
- транскрипции;
- торможению репликации;
- инверсии клеточного цикла;
- мутагенезу;
- аутофагии клетки.
Повреждение ДНК выражено в большей мере в митохондриях, нежели в ядре нейрона. И, как следствие, закручивание спирали порочного круга окислительный стресс – апоптоз.
Таким образом, деструкции ДНК противостоит её репарация в митохондриях или в ядре нейрона, и этот процесс играет важную роль, поскольку состояние митохондрий определяет энергетический метаболизм клетки в целом, а ядерная ДНК служит основой репликационной функции.
Выявлен биохимический механизм репарации (base excision repair, BER),
включающий ликвидацию
- субпродуктов алкилирования;
- дезаминирования;
- окисления.
Основными участниками системы BER, содержащимися в РЕСТРИКТОЛЕ, являются ДНК-гидроксилаза, АР-эндонуклеаза, ДНК-полимераза, ДНК-лигаза.
Нарушение функции системы BER усиливает апоптоз, связанный со старением и нейродегенеративной патологией.
BER оказывается важной системой защиты мозга
при
- ишемическом инсульте,
в существенной степени, определяющей исход заболевания.
В экспериментах с фатальной ишемией мозга
выявлено
- быстрое снижение активности BER, включая общую активность системы, апуриновой эндонуклеазы и активности ДНК-полимеразы.
Использование РЕСТРИКТОЛА, как средства профилактики инсульта,
способствует
- восстановлению активности BER, что выражается в снижении фосфодилирования АР-эндонулеазы и ДНК-полимеразы.
При болезни Альцгеймера также выявлено снижение активности BER.
Возрастные изменения ДНК в клетках различных регионов мозга
выражаются снижении
- биосинтеза митохондриальной ДНК;
- репарации повреждённых молекул ядерной ДНК.
Возрастные изменения в мозге:
редукция
- биосинтеза митохондриальной ДНК;
снижение
- репарации нейрональной ДНК;
накопление
- перепарируемой ДНК;
гибель
- клеток;
образование
- фибриллярных клубков.
Клетки
- коры мозга;
- гиппокампа
оказываются подверженными образованию фибриллярных клубков.
Для этих же структур характерно накопление перепарируемой в обычных условиях поврежденной ДНК.
Существенно, что затоваривание функционально недостаточными нейронами (с нерепарированной, но деструктированной ДНК)
относятся, прежде всего, к структурам, связанным
- с реализацией памяти и умственных функций, - гиппокампа и коры мозга.
Снижение умственных функций стареющего мозга происходит
за счёт
- прогрессирующей утраты дифференцировки нервных клеток и формирования их отростков, сопряженных с расстройствами синаптической функции.
В гистологическом материале возрастных людей
выявлено
- снижение количества дендритных шипинов;
- плотности самих дендритов пирамидальных клеток коры мозга.
В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера
обнаружено,
- что формирование нейрофибриллярных сплетений относится к тем же клеткам, где накапливаются нейроны с поврежденной и нерепарированной ДНК.
В качестве патохимического механизма старения
рассматривается
- соотношение накапливаемых с возрастом поврежденных молекул ДНК и возможности их репарации;
с другой стороны,
- селективное уничтожение функционально негодных нейронов.
Эти процессы являются также причиной формирования характерных для возрастного мозга
нейродегенеративных заболеваний
- сосудистой деменции;
- болезни Альцгеймера;
- Паркинсона и др.
Начальной причиной повреждения ДНК
остаётся
- окислительный стресс.
Связаны с агрессивным кислородом повреждения митохондриальной ДНК
- выражены изначально и в большей мере, чем повреждение ядерной ДНК.
РЕСТРИКТОЛ, восстанавливая повреждения ДНК,
ликвидирует
- нарушения клеточного цикла.
Одним из существенных механизмов клеточной гибели и развития нейральной патологии рассматривается индукция клеточного цикла в зрелых нейронах.
В процессе старения и при развитии нейродегенеративных процессов гибель нейронов связана с изменениями механизмов, контролирующих деление клетки.
Сигнализация, исходящая от митогенных стимулов (факторы роста) и её превалирование над экспрессией факторов дифференцировки (цитокины)
определяет
- возможность ускоренной инициации клеточного цикла.
Основными здесь являются комплексы специализированных белков клеточного цикла – так называемые циклины и циклин-зависимые протеинкиназы.
В зрелой клетке ключевой фазой нормального цикла, является фаза G1, вступление в которую обозначает выбор «рыцаря на распутье»,
определяющего:
- вступление клетки в фазу репликации;
- остановку цикла для ликвидации повреждений ДНК;
- ослабление регуляции клеточного цикла и его аберрантная активация в нейронах;
- запуск программируемой гибели клетки.
Развитие нейродеструктивных процессов в мозге – возрастных или патологических, связанных с нарушением репарации ДНК, происходит как нарушение циклов деления клеток. ключающие активацию сигнальных трансдукторных реакций, которые ведут к клеточной гибели.
РЕСТРИКТОЛ положительно влияет
на причины сбивки клеточного цикла,
- которые являются причиной формирования нейронной патологии;
нормализует
- все функции мозга, включая память и мыслительную деятельность;
омолаживает
- нервную систему;
- глаза, нормализуя структуру и функции ДНК зрительного аппарата;
- мозг у здоровых людей;
оказывает
-- выраженный эффект при нарушениях зрения (близорукость, дальнозоркость, наиболее распространённых глазных болезнях)
рекомендуется при
- ишемической патологии (инсульт и его последствия);
- нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона);
- любые нарушения клеточного гомеостаза в нервных клетках.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
4. Глазные болезни 